La tela, assieme al Funerale di S. Girolamo, era parte di un ciclo decorativo della scuola di San Girolamo che sorgeva presso l’omonima chiesa nel sestiere di Cannaregio. Il ciclo, descritto dalle fonti, si componeva di cinque dipinti, di cui due eseguiti da Giovanni Bellini e uno da Alvise Vivarini, oggi perduti. Il primo dipinto per la Scuola venne consegnato da Giovanni Bellini nel 1464; le due tele di Bastiani furono probabilmente eseguite in un tempo successivo alla iscrizione del pittore alla scuola avvenuta attorno al 1470. Vi sono rappresentati due diversi momenti della vita del santo che si svolgono in due ambienti contigui, spartiti da una colonna, a cui lo spettatore assiste ponendosi da un punto di vista esterno. A sinistra si vede il santo mentre riceve nella sua cella il sacramento della comunione, sostenuto dal discepolo Eusebio da Cremona. Si tratta di un tema “raro” nel XV secolo (che avrà invece fortuna in epoca controriformista) probabilmente scelto per sottolineare l’importanza attribuita ai sacramenti per la salvezza dell’anima. A destra la scena si svolge nel chiostro del monastero di Betlemme e ritrae Girolamo in atto di fronteggiare un personaggio vestito all’orientale. Potrebbe forse trattarsi di Origene da Alessandria, grande filosofo della cristianità antica, che ispirò il pensiero di Girolamo (il quale tradusse anche alcuni suoi libri) il quale giunse comunque negli ultimi della sua vita a contrastarlo tacciandolo di eresia.