Dell’opera si ignora la storia collezionistica antica e la sua prima apparizione è del 1968 quando è acquistata dallo Stato, insieme al suo probabile pendant raffigurante Ulisse e Circe (cat. 1341), da una collezione privata americana. Il tema è quello della sconfitta di Medusa, cui Perseo riesce a tagliare la testa senza incontrarne lo sguardo pietrificante, grazie all’aiuto del sofisticato scudo di Atena, dalla superficie convessa e dalla ricca cornice a figure. La vicenda, raccontata dalle Metamorfosi di Ovidio, fu variamente interpretata nel corso del Seicento, sia in letteratura che nelle arti figurative. Le fasi concitate del momento conclusivo della lotta sono l’occasione per Maffei per ideare una scena dai ritmi convulsi, sottolineati dalle pennellate vibranti, rapide e cariche di colore. Illuminate da una luce lunare le figure quasi perdono di consistenza reale e sembrano apparizioni evanescenti. La datazione oscilla negli studi critici tra la fine degli anni quaranta e i primi anni cinquanta del Seicento.